Orateur invité

Professeur Jernej Ule*

Titre: Roles of protein-RNA condensates in cellular homeostasis

Résumé

The concentration of proteins containing intrinsically disordered regions must be tightly controlled to maintain cellular homeostasis1,2. However, mechanisms for collective control of these proteins, which tend to localize to membraneless condensates, are less understood than pathways mediated by membrane-bound organelles3,4. Here we report ‘interstasis’, a homeostatic mechanism in which increased concentration of proteins within RNA–protein condensates induces the sequestration of their own mRNAs. The selectivity of interstatic mRNA capture relies on the structure of the genetic code and conserved codon biases, which ensure that similar multivalent RNA regions encode similar low-complexity domains. For example, arginine-enriched mixed charge domains (R-MCDs) tend to be encoded by repetitive purine-rich sequences in mRNAs. Accumulation of proteins containing R-MCDs increases the cohesion of nuclear speckles, which induces selective capture of purine-rich multivalent mRNAs. The multivalent regions are bound by specific RNA-binding proteins, including TRA2 proteins, which relocalize to speckles upon interstasis to promote selective mRNA capture. CLK-mediated phosphorylation of TRA2 proteins counters their localization to speckles, thereby modulating interstasis. Thus, the condensation properties of nuclear speckles act as a sensor for interstasis, a collective negative-feedback loop that co-regulates mRNAs of highly dosage-sensitive genes, which primarily encode nuclear condensation-prone proteins.

 * Le professeur Jernej Ule est membre de l’EMBO. Il dirige le laboratoire RNA Networks. Il est également Directeur du  UK Dementia Research Institute au King’s College London. Son équipe étudie l’importance des réseaux d’ARN dans la coordination de la différenciation et des fonctions neuronales, notamment en lien avec l’assemblage et le fonctionnement des complexes ribonucléoprotéiques (RNP) et leur dérégulation dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ces dernières années, son groupe a développé de nouvelles méthodes d'analyse du transcriptome, telles que l’iCLIP, pour étudier les mécanismes qui contrôlent l’épissage alternatif et la localisation des ARN dans les neurones, pour caractériser la fonction de plusieurs protéines de liaison à l’ARN impliquées dans la SLA, et comprendre comment certaines mutations peuvent modifier les fonctions des RNP et contribuer ainsi à des  maladies ou à l’évolution.